臨床試驗方案設計型別
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臨床試驗方案設計型別
一、 定義：
試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、試驗執行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章並註明日期。
二、GCP第四章有關試驗方案的敘述
第十六條 臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定並簽字，報倫理委員會審批後實施。 第十七條 臨床試驗方案應包括以下內容：
（一）試驗題目；
（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；
（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；
（四）試驗設計的型別，隨機化分組方法及設盲的水平；
（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；
（六）根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；
（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關合並用藥的規定，以及對包裝和標籤的說明；
（八）擬進行臨床和實驗室檢查的專案、測定的次數和藥代動力學分析等；
（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件；
（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；
（十一）中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定；
（十二）療效評定標準，包括評定引數的方法、觀察時間、記錄與分析；
（十三）受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的`儲存手續；
（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；
（十五）試驗用藥品編碼的建立和儲存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；
（十六）統計分析計劃，統計分析資料集的定義和選擇；
（十七）資料管理和資料可溯源性的規定；
（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證；
（十九）試驗相關的倫理學；
（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；
（二十一）試驗結束後的隨訪和醫療措施；
（二十二）各方承擔的職責及其他有關規定；
（二十三）參考文獻。
第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程式對試驗方案作修正。
三、臨床試驗方案設計的重要性
（1）是臨床試驗的主要檔案 （2）是實施GCP的重要環節 （3）是倫理稽核的重點內容
（4）是進行研究、監查、稽查的重要依據
（5）是對藥品進行有效性、安全性評價的可靠保證
四、臨床試驗方案設計的原則
（一）臨床試驗方案設計中必須設立對照組 1. 目的和意義：
目的：比較新藥與對照藥治療結果的差別有無統計學意義
意義：判斷受試者治療前後的變化是試驗藥物，而不是其它因素入如病情的自然發展或受試者機體內環境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對照試驗的型別：平行對照試驗和交叉對照試驗
（1） 平行對照試驗
優點：組間可比性強，各種干擾因素可因隨機分配而平衡；
結果及結論較可靠，常與隨機、盲法結合，具有說服力。
缺點：需消耗較大的人力、物力和時間
試驗組 陽性結果 陰性結果 陽性結果 陰性結果
合格的受試物件
分層隨機分組 對照組
（2） 交叉對照試驗 合格的 受試物件
A藥 陽性 陰性
隨機分配 組2
B藥 陽性
組1 清除期
B藥 陽性 陰性
陰性
清除期
A藥 陽性 陰性
優點：① 隨機分配，設立對照，論證強度好；
② 自身對照，可減少個體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點：① 觀察期長，為清除治療殘餘效應影響；
② 殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利；
③ 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同意病例不可能在兩個階段保持完成相同的病情；
④ 使用受限，常以某些病情較穩定的慢性疾病為宜，對急性、重症病例不宜採用。
3. 對照藥的選擇：陽性對照和安慰劑對照
陽性對照：原則上應選擇同一家族藥物中公認較好的品種
安慰劑對照：常用於輕症或功能性疾病患者，不用於急、重或較重器質性病變的病人
（二）隨機化概念與盲法試驗
1.隨機化概念：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化。隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或對照藥組不以人們的意志為轉移，完全按照隨機編排的序號入組。
目的：隨機納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。
方法：根據不同試驗的要求，可採用隨機數字表、計算機隨機、配對隨機、分層隨機、區組隨機。 2.盲法試驗
① 單盲法：醫護人員不設盲、病人設盲，試驗藥和對照藥外觀有區別。 ② 雙盲法：醫護人員和病人均設盲，試驗藥和對照藥外觀和氣味均無區別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗藥A和對照藥B的外觀或氣味不相同又無法改變時，可製備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相同，分組服藥時，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性
試驗方案中應設計門診病例最好不超過1/3。
病人能否按時按規定要求服藥將直接影響臨床試驗結果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對如何提高門診病人的依從性應在方案設計中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評價
我國新藥有效性評價採用4級評定標準，以痊癒+顯效的病例數統計有效率。 痊癒：症狀、體徵、實驗室（化驗等）檢查與專業特異指標均轉為正常。 顯效：以上4個方面之一未恢復正常。 進步：有2個方面未恢復正常。 無效：治療3天后無變化或惡化。 （五）安全性評價 1.評價標準：
凡臨床試驗中出現的與治療目的無關的各種反應，包括異常症狀、體徵、實驗室或特殊檢查異常，均應準確記錄即隨訪。
不良時間與所試藥物（試驗藥、對照藥）的相關性評定：
5級評定：1-肯定有關、2-很可能有關、3-可能有關、4-可能無關、5-肯定無關。
1+2+3的病例數總和
不良反應率 ＝ 入選病例總數 2.嚴重不良事件報告制度
臨床試驗方案設計中必須明文規定：嚴重不良事件一經發現必須在24小時內報告申辦單位的監察員或/和申辦者代表，同時在24小時內報告主要研究者（組長單位專案負責人）。應按我國GCP規定，立即報告當地藥品監督管理當局和衛生行政領導。
嚴重不良事件按照國際規定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導致先天畸形。 （六）實施標準操作規程（SOP）
為確保臨床試驗方案中所設計的內容能被準確無誤的內容能被準確無誤地執行和落實，方案設計中應強調為時臨床試驗標準操作規程（SOP）的重要性和必要性。SOP並不包括在臨床試驗方案中，應另行制訂，包括試驗前SOP、試驗中SOP與試驗後SOP。
五、各期臨床試驗方案設計要點
（一）Ⅱ期臨床試驗方案設計要點 1.需遵守以下基本原則與指導原則
《赫爾辛基宣言》、《藥品註冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規範》、WHO的GCP指導原則、ICH-GCP指導原則、《新藥（西藥）臨床研究指導原則》等。
2.倫理學要求：
應充分權衡對受試者健康預期的受益和風險。
3.科學要求
① 符合GCP及《新藥臨床研究指導原則》中的技術要求、《藥品註冊管理辦法》中的註冊要求。
② 應規定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判斷指標為正常或異常的標準。
③ 必須設對照組進行盲法隨機對照試驗。
④病例數估計：SFDA規定的最低病例數要求，Ⅱ期；⑤明確規定病例入選標準、排除標準、退出標準；①按照《藥品註冊管理辦法》規定應在新藥申報生產前；②病例數：試驗組應≥300例，未具體規定對照組的；③對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但；①為上市後開放試驗，可不設對照組；③雖為開放性試驗，但有關病例入選標準、排除標準、；
④ 病例數估計：SFDA規定的最低病例數要求，Ⅱ期需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。
⑤ 明確規定病例入選標準、排除標準、退出標準。
（二）Ⅲ期臨床試驗方案設計要點
① 按照《藥品註冊管理辦法》規定應在新藥申報生產前完成，在Ⅱ期臨床試驗之後進行。
② 病例數：試驗組應≥300例，未具體規定對照組的例數。可根據試驗藥適應症多少、病人來源多寡來考慮。
③ 對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗。 （三）Ⅳ期臨床試驗方案設計要點
① 為上市後開放試驗，可不設對照組。 ② 按SFDA最低病例數要求，病例數﹥2000例。
③ 雖為開放性試驗，但有關病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設計要求。
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